「6年解けなかった構造があっさり」──タンパク質の“形”を予測する「AlphaFold2」の衝撃 GitHubで公開、誰でも利用可能に
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かつては“人工クモの糸”の開発で知られたスパイバー社も、現在はアミノ酸のつながりであるタンパク質“プリュイドプロテイン”にフォーカスしています。その配列によってさまざまなモノや生物が作り上げられているわけで、この構造の予測・解析によって、研究開発や実用化がぐっと加速しそうですね。
注目のコメント
すべてのたんぱく質のフォールディグ（折り畳み）が予測出来る訳では無いですよね。そもそもたんぱく質のコンホメーション（立体構造）は、折り畳むことを含めて固有性があるので、パターン化は出来ても汎化が出来てしまうとすれば、その原因物質/情報を特定出来たことになるので。
このコンホメーションの複雑さこそが、モノから生命が出来ている要因だと思いますし、エネルギー的にも超効率的な消費で済んでいるんだと思ってます。
ドゥルーズが言う襞が、反復しつつ差異を同時に生み出すということの比喩だとすれば、たんぱく質のフォールディグには構造の予測たけでなく機能や知覚の差異を生み出す基礎となっているかもしれないと妄想することも出来ますね。
とすれば組成だけからフォールディグは予想出来ないとも言えるので、どういったシミュレーションをしたのかとても興味深いです。「6年解けなかった分子結晶構造があっさり解けた」 。50年来の難問タンパク質の構造解析で超速の進歩。ディープマインドにノーベル化学・生理学賞にチューリング賞全て授与すべき。バイオ×AIにより今後数十年に渡って人類史上最高のイノベーションが起きるのは間違いない
まず、「6年解けなかった」というのは、どういうことか考えてみたいと思います。タンパク質の構造を解くには、X線結晶構造解析が主流でした。（最近はクライオ電顕が普及拡大中）その名が示すように、これには、タンパク質を結晶化するという工程が必要になります。単純な組成の物質でも大きな結晶を作るのは難しいですが、タンパク質という非常に複雑な分子の結晶を作るというのは、その結晶化条件の探索に、たくさんの試行錯誤が必要です。特に、膜タンパク質や、タンパク質同士が複雑に結合している超分子構造体の結晶作成は、難易度が高いとされています。6年のうち、多くの時間が結晶を得るために費やされたのではないかと推測します。
そして、MRやMOLREPなどの言葉が書かれていますがMRというのは、分子置換法のことで、X線構造解析で最後の難関である位相決定という過程を行う際に、似た分子の構造を鋳型にして、行う手法です。そして、MOLREPは、それを行うソフトウェアの名前です。その際に、ある程度、推定したい構造に鋳型の構造が似ていないと、構造を推定することができません。ここでAlphaFold2の予測構造を鋳型にした場合に位相決定ができ、構造が得られたということです。
それから、こういった予測自体がコンピュータを使って全くできなかったというわけではなく、ホモロジーモデリングやフラグメントアセンブリなどの方法がありました。ただし、CASPという構造予測のコンペがあり、そこで、AlphaFold2は他を超える成績をあげていました。
ある程度、汎化性能はあるのでしょうが、多数のパラメータを持つ機械学習なので、学習に使ったデータから外れた構造では、予測が外れてくることが考えられます。モデルが公開されたので、多くの人が使用してみた結果、その得手不得手がわかってくると思います。
また、期待が広がると同時に、創薬に必要なのは、標的タンパク質とその薬剤候補分子（低分子であれ、抗体分子であれ）との複合体構造です。それには、既存のドッキングなどと組み合わせて最適な方法を探る必要があります。
創薬では、標的によって、結晶がなかなか得られないことも多くあり、全く結晶がでないことや、創薬のプロジェクト（ヒット探索、リード創製などの過程）が終わりごろにやっと出てくるようなこともありますので、やはり、大きな進展だと思います。
