1998年（平成10年）10月に、経営破綻し日本政府により一時国有化された日本長期信用銀行は、2000年（平成12年）3月、中央三井信託銀行グループ他との競争入札の末にアメリカの企業再生ファンド・リップルウッドや他国の銀行らから成る投資組合「ニューLTCBパートナーズ」（New LTCB Partners CV）に10億円で売却された。代表取締役（2004年（平成16年）6月の委員会等設置会社移行に伴い代表執行役）会長兼社長にエクソンモービルやシティバンクで日本代表を務めた八城政基が就任。同年6月に「新生銀行」に改称した。

新生銀行の取締役会には、スタンフォード大学のMichael Boskin博士、サンタンデール銀行会長のEmilio Botin、リップルウッドのTimothy C. Collins、新日鉄（新日本製鐵）（現・新日鐵住金）名誉会長の今井敬、日銀の可児滋、三菱商事の槙原稔、UBSペインウェーバーのDonald B. Marron、メロン・フィナンシャル会長兼社長のMartin G. McGuinn、ロックフェラーグループ元会長のDavid Rockefeller Jr.、他5名が席を占めた。

ニューLTCBパートナーズとのパートナーシップは2006年（平成18年）11月に解消され、これにより2007年（平成19年）2月でRHJインターナショナル（旧リップルウッド・ホールディングス）の最高経営責任者であるティモシー・C・コリンズは新生銀行の取締役を辞任した。

2010年（平成22年）6月、あおぞら銀行との合併破談や赤字決算、業務改善命令発動の見通しなどの要因が重なったことから、八城政基取締役会長代表執行役社長らの経営陣が退任を余儀なくされ、旧第一勧業銀行・いすゞ自動車出身の当麻茂樹を代表取締役社長として迎える体制となった。2015年6月で当麻社長が体調不良を理由に相談役に退き、後任には同じくDKB出身の工藤英之常務執行役員が昇格。この人事に関しては、あおぞら銀行やりそなホールディングスが公的資金完済の道筋をつけたにも関わらず、返済の方途を示せない新生銀に対し、金融庁からの圧力が強まり辞任に至ったとの見方も報道もされている。

インターネットバンキングでの振込手数料の無料化やATMの365日24時間営業、窓口営業時間の延長、円建てと外貨建ての預金がワンセットになった預金通帳を発行しない総合口座「PowerFlex」の販売など、リテール業務の充実を図りつつ、投資銀行業務などを主軸に積極的な業務展開を行っている。

2014年（平成26年）9月10日、セブン銀行が新生銀行の35店舗内のATM全76台の運営業務を受託したと発表し、2017年6月23日までに新生銀が自行で設置するATMは0台となった。

2001年6月より開始した中核店舗で個別ブースを設けた資産運用コンサルティングサービスやコールセンター・インターネットバンキングでの金融商品提供など、リテール分野での付加サービス拡充を強化している。